2019年6月3日在線發(fā)表在Nature Communications上的一項(xiàng)研究表明，肢帶肌營(yíng)養(yǎng)不良癥2B(LGMD2B)癥狀的突然出現(xiàn)是不同細(xì)胞類型之間通訊受損的結(jié)果，而這些細(xì)胞類型有助于健康肌肉的修復(fù)，特別是纖維/脂肪前體(FAP)，這種細(xì)胞通常通過(guò)清除碎片和促進(jìn)肌肉細(xì)胞融合成新的肌纖維，在損傷后的肌肉再生中發(fā)揮有益的作用。

LGMD2B是由DYSF基因突變引起的，該突變損害了dysferlin的功能，dysferlin是修復(fù)受損肌纖維所必需的蛋白質(zhì)。患者會(huì)直到青年期才會(huì)出現(xiàn)諸如攀登或跑步困難等癥狀。

長(zhǎng)期以來(lái)，這種遲發(fā)性肌肉疾病一直困擾著研究人員，因?yàn)閐ysferlin缺失的細(xì)胞如果從出生就存在，并一直持續(xù)到發(fā)育，但直到生命的后期才會(huì)影響患者。

這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏dysferlin的情況下，肌肉逐漸增加膜聯(lián)蛋白A2的表達(dá)，它與dysferlin一樣，有助于修復(fù)受損的肌纖維。然而，增加膜聯(lián)蛋白A2在肌纖維外積聚并推動(dòng)肌肉內(nèi)的FAP增加，促使這些FAP分化成脂肪細(xì)胞，形成脂肪沉積。使用一種現(xiàn)成的藥物關(guān)閉膜聯(lián)蛋白A2或阻斷FAP的脂肪細(xì)胞命運(yùn)，可以阻止肌營(yíng)養(yǎng)不良性肌肉的脂肪替代。

該研究通訊作者、美國(guó)國(guó)家兒童研究所遺傳醫(yī)學(xué)研究中心和華盛頓大學(xué)基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)系首席研究員Jyoti K. Jaiswal博士說(shuō)：“我們提出了一種前饋循環(huán)，在這個(gè)循環(huán)中，反復(fù)的肌纖維損傷會(huì)引發(fā)慢性炎癥，隨著時(shí)間的推移，慢性炎癥會(huì)創(chuàng)造一個(gè)環(huán)境，促進(jìn)FAP積累并分化為脂肪，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致更多的肌纖維損傷。”

該研究的第一作者M(jìn)arshall Hogarth博士補(bǔ)充道：“脂肪細(xì)胞積聚成為導(dǎo)致患者肌肉功能突然下降的核心原因。這種關(guān)于LGMD2B疾病的新觀點(diǎn)開(kāi)啟了以前未實(shí)現(xiàn)的干預(yù)途徑。”

由Jaiswal領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)與西班牙巴塞羅那Santa Scu醫(yī)院的Eduard Gallardo和Jordi Diaz Manera合作，檢查了患有輕度至重度癥狀LGMD2B患者的肌肉活檢。

他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏藥物的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校±w維之間的脂質(zhì)積聚也有類似的遞增趨勢(shì)，可以預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度。更重要的是，肌肉損傷可以加速這一過(guò)程，在肌肉細(xì)胞占據(jù)的區(qū)域引發(fā)脂肪形成替代。

Jaiswal說(shuō)：“FAP的積累和脂肪形成分化是導(dǎo)致肌肉功能下降的原因，逆轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)可能為L(zhǎng)GMD2B提供一種治療方法。這是一種破壞性疾病，目前沒(méi)有有效的治療方法。”

隨著該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)在這一領(lǐng)域的研究，Jaiswal預(yù)測(cè)，有希望的現(xiàn)成藥物包括batimastat，這是一種抑制細(xì)胞外基質(zhì)酶與基質(zhì)金屬蛋白酶的抗癌藥物。該藥物在體外減少FAP脂肪生成并減少體內(nèi)損傷引發(fā)的脂質(zhì)形成。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琤atimastat也增加肌肉功能。

來(lái)源:科技部

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